DPC是一種兩性離子表面活性劑，其極性磷酸膽堿頭包含負電荷和正電荷，是研究脂質相關蛋白質和肽的重要工具，已被用于增強藥物對膜的滲透性。DDM是一種具有麥芽糖苷頭基的非離子表面活性劑，與DPC具有相同的12碳氫鏈，但由于其頭部基團不同，故化學性質不同。
分子動力學（MD）模擬對于預測粒子在系統中的運動和速度非常重要。MD模擬表明，由于DPC 膠束在結構和功能上與脂質雙分子層相似，因此適合作為膜模擬的模型。一項比較DPC膠束和DDM膠束作為蛋白質載體的研究發現，DPC膠束在非水介質中會失去其規則的取向，而DDM膠束的結構變化較小，能更好地保護蛋白質。
本文研究的目的是通過優化DPC和DDM的混合比例開發兼顧穩定性和滲透效率的給藥系統。采用粗粒度分子動力學（MD）模擬研究了由十二烷基磷酸膽堿（DPC）和十二烷基麥芽糖苷（DDM）組成的膠束在不同混合比例下的穩定性和有效性。此外，還研究了抗艾滋病毒多肽吲哚啶（IND）（CP10A）變異形式摻入這些膠束的情況。為通過優化 DPC 和 DDM 的混合比例來開發更有效的給藥系統提供了有價值的見解。通過平衡穩定性和滲透效率，這些混合膠束可以改善面臨穿越脂膜挑戰的藥物的遞送。
文中采用DDM和DPC模擬形成純膠束和混合膠束，作為在由DPPC和膽固醇組成的混合雙層膜中的CP10A的載體。在三個不同的溫度下模擬了恒壓（P = 1 bar）下的膠束結構：298.15、303.15 和 323.15 K。選擇這些溫度分別代表室溫、常見生物系統溫度（包括人體）以及許多生物系統的生理范圍。然后計算了這些膠束系統的結構特性，以確定溫度的影響。探索了CP10A 在室溫（298.15 K）下與膠束的相互作用。
模擬研究初始膠束
研究使用了GROMACS 2018.4軟件包和馬提尼粗粒度力場V2.2(31)進行MD模擬。這部分主要探究了兩個問題：溫度對初始膠束穩定性和結構性能的影響、DPC/DDM不同混合比例對初始膠束穩定性的影響。研究使用 PACKMOL 程序生成了五個預組裝的球形膠束，固定膠束中DPC與DDM的比例，確保模擬之間成分的一致性，從而系統地研究DPC/DDM不同混合比例對膠束穩定性的影響。
此外，研究中通過計算膠束的半徑（Rg）、慣性矩（I）、不對稱參數（α）、溶劑可接觸表面積（SASA）等參數來評估溫度對膠束穩定性和結構性能的影響。控制溫度和壓力的同時進行粗粒度分子動力學（CGMD）模擬。
在不同溫度下，膠束的Rg參數的變化會反映出膠束的大小和結構穩定性，波動越小膠束結構越穩定；慣性矩（I）參數影響膠束旋轉、形變、相互作用及功能特性；α參數隨溫度的升高而增大可能是由膠束分子排列或構象的改變引起的（如：導致長方形結構的形成，使膠束更容易暴露在水中）；溶劑可接觸表面積（SASA）參數反映了膠束與其周圍溶劑環境之間的接觸程度， SASA 值越高表明暴露表面積越大，膠束和溶劑分子之間的相互作用越大。這種增加的暴露會導致對溶劑介導的作用和膠束結構的潛在不穩定性更大。
圖1 300 ns 仿真中不同溫度下的 Rg 比較（該圖表示不同膠束系統在不同溫度下 Rg 的變化）
圖（a-e）分別表示膠束 M75、M70、M40、M15 和 M0；
圖（f）顯示了這五個系統的回轉半徑的比較，特別是在 298.15 K 的溫度下；
結果表明，非離子表面活性劑DDM 的濃度是在不同溫度條件下保持膠束穩定性的關鍵因素，DDM濃度越高，膠束在高溫下結構越穩定。M75 膠束在高溫下表現出明顯的不穩定性，但隨著DDM的濃度增加（M15、M0），膠束穩定性也逐漸增強（見圖1 a-e）。此外，較高的溫度（323.15 K）會導致膠束的膨脹，從而影響其穩定性（見圖1 a-f）
如表2所示，從膠束的Rg、SASA、α等參數評判膠束的穩定性和結構特性。隨著溫度的變化，膠束M75的Rg值在323.15 K處顯示出最大的波動，而在M15和M0膠束中Rg值波動的明顯減少。各組的α參數和SASA值都受到了溫度的影響，溫度升高可能導致膠束形狀的非對稱性增加，也可能導致膠束的膨脹，從而影響其穩定性。
綜上所述，混合膠束在不同溫度下的穩定性和結構特性變化會影響其作為藥物載體的性能，尤其是在藥物的釋放速率和生物相容性方面。因此，理解這些變化對于優化藥物載體的設計和應用具有重要意義。
膜與膠束和藥物的相互作用
藥物與膠束的相互作用：通過根均方偏差（RMSD）分析監測載藥膠束的穩定性，揭示藥物與膠束的形狀、大小變化，以及藥物的二級結構變化；使用GROMACS的gmx mindist工具，計算藥物與膠束質心之間的最小距離，以確定它們在模擬過程中的接觸情況；通過計算溶劑化自由能（ΔG），評估藥物在水中的溶解性和與膠束的相互作用。以上分子動力學模擬試驗結果表明，DPC膠束與CP10A的相互作用較弱，而DDM膠束與CP10A的相互作用較強。隨著DDM比例的增加，膠束與藥物的結合更加穩定。
膜與膠束和藥物的相互作用：通過PMF（平均力勢）計算，研究發現混合膠束（尤其是M40，即DPC和DDM比例為（40:35）在穿透脂質膜時所需的能量較低，表現出較好的滲透效率。相比之下，純DPC膠束（M75）在穿透膜時表現出較大的能量障礙。
結論
研究通過分子動力學模擬深入理解藥物與混合膠束之間的相互作用，并評估這些相互作用對藥物釋放和細胞膜穿透的影響。DPC和DDM 的組合為藥物遞送開發了新思路，實現了穩定性和滲透效率之間的平衡。研究結果表明，DDM在溫度變化下表現出更大的穩定性，而DPC表現出增強的膜滲透性。因此，包含DPC和DDM的膠束代表了藥物載體的最jia選擇。此外，本研究確定了DDM和DPC膠束作為有效藥物載體的最佳混合比例。在5種組合膠束系統中，運輸親水性藥物CP10A最有利的選擇是 DDM 和 DPC 的平衡混合物M40（DPC和DDM比例為40:35）。這種特殊的膠束配置在滲透到膜中時表現出相對較低的能量需求和顯著的抗變形性。
1. 產品名稱：十二烷基-β-D-麥芽糖苷
2. 英文名稱：n-Dodecyl-Beta-D-Maltoside
3. 分子式：C24H46O11
4. 分子量：510.62
5. CAS號：69227-93-6
