缺血性腦卒中作為全球范圍內成人第二大致死病因，在我國更是成人致殘和死亡的首要原因，約占所有腦卒中病例的 80%，具有高發病率、高復發率、高致殘率及高經濟負擔的顯著特點。目前，靜脈溶栓與機械取栓雖為急性缺血性腦卒中治療的金標準，但受限于狹窄的治療時間窗及再灌注損傷風險，臨床應用效果受限，因此開發能有效抑制缺血性腦卒中后神經炎癥、減輕腦損傷的新型療法迫在眉睫。
缺血性腦卒中后，小膠質細胞中 NADPH 氧化酶（NOX）介導的氧化應激是神經炎癥和細胞死亡的關鍵驅動機制。而電壓門控質子通道 Hv1 在小膠質細胞中高表達，與 NOX 協同產生活性氧（ROS），加劇腦損傷。此前研究發現，新型 Hv1 抑制劑 YHV984 具有高特異性，但存在兩大缺陷：水溶性差，限制體內遞送；全身給藥易引發脫靶效應（Hv1 在巨噬細胞、脾細胞等外周組織也有分布），導致毒副作用。因此，研究需為其設計 “靶向遞送載體"，實現腦內小膠質細胞的精準富集。
脂質納米顆粒（LNP）是目前生物醫藥領域的明星載體，它不僅能根據需求進行各種修飾，還和人體的相容性很好，早已在膠質瘤、阿爾茨海默病等腦部疾病的治療中廣泛應用。T7肽是一種能精準對接腦血管內皮細胞上轉鐵蛋白受體的物質，增強藥物穿越血腦屏障（BBB）的能力。近日，珠江醫院段傳志教授團隊在Journal of Nanobiotechnology發表研究“Brain targeted lipid nanoparticles with Hv1 inhibitors alleviate neuroinflammation post-ischemic stroke"，構建了一種搭載 Hv1 抑制劑 YHV984 的腦靶向脂質納米顆粒 T7-LNP@YHV984，為缺血性腦卒中后神經炎癥的治療提供了新思路。
T7-LNP@YHV984則采用薄膜水化-透析法制備，將YHV984 加入含 DLin-MC3-DMA、DSPC、膽固醇、DSPE-PEG2000-T7（摩爾比 50:10:38.5:1.5）的脂質乙醇溶液，混合后滴入檸檬酸鈉緩沖液，經透析獲得。同時制備了不含 YHV984的T7-LNP、非靶向LNP（eLNP）納米顆粒作為對照。對制備的納米顆粒進行表征發現，T7-LNP@YHV984 平均粒徑為 108 nm，Zeta 電位為- 18.5 mV，呈規則球形，4℃下儲存 30天粒徑無著變化，YHV984包封率達 92.7%，體外釋放呈現 “先快后慢" 特征，48 h釋放率超 80%，藥代動力學研究顯示其體內半衰期為 11.97 小時，顯著長于游離 YHV984（1.75 小時），藥時曲線下面積（AUC）為 71.15 μg/mL?h，清除率（CL）為 0.34 mL/h，表明其具有良好的穩定性、可控的藥物釋放能力及優異的藥代動力學性能。
Fig. 1 T7-LNP@YHV984的制備與表征
體外細胞實驗進一步驗證了 T7-LNP@YHV984 的生物相容性、靶向能力及抗炎效果。血腦屏障穿透實驗中，基于 bEnd.3 細胞的模型顯示，T7-LNP@YHV984 的跨膜熒光強度顯著高于非靶向 eLNP，證明T7肽可有效介導其跨越血腦屏障；小膠質細胞靶向與調控實驗發現，BV2 細胞對T7-LNP@YHV984 的攝取率遠高于 T7-LNP和 eLNP，且能顯著抑制 LPS 誘導的BV2細胞向M1表型極化，促進其向 M2 表型極化，同時降低OGD處理BV2細胞的ROS水平，降低原代神經元凋亡率，并顯著提高HUVEC細胞的劃痕愈合率，體現出對神經元的保護及血管修復作用。
Fig. 2 細胞水平T7-LNP@YHV984的生物相容性和靶向能力
體內動物實驗則全面證實了T7-LNP@YHV984的腦靶向性、安全性及治療效果。腦靶向性驗證中，tMCAO模型小鼠尾靜脈注射DiR標記的 T7-LNP@YHV984 后，8小時腦內熒光強度達峰值，且顯著高于T7-LNP，免疫熒光染色顯示納米顆粒與小膠質細胞共定位，證明其具有優異的腦內富集能力和小膠質細胞靶向特異性。
Fig. 3 tMCAO小鼠中T7-LNP@YHV984體內靶向能力
治療效果方面，T7-LNP@YHV984可顯著增加梗死區腦血流恢復、降低腦梗死體積，改善神經功能。分子機制研究發現，T7-LNP@YHV984 能顯著下調腦內 Hv1、NOX2、NLRP3 蛋白表達，減少促炎因子浸潤，增加抗炎因子水平，降低 TUNEL 陽性神經元比例，從分子層面證實了其抗炎及神經保護作用。
Fig.4 T7-LNP@YHV984表現出優異的抗炎和促進神經修復能力
總的來說，T7-LNP@YHV984 的研發為缺血性腦卒中治療開辟了精準靶向抗炎的新路徑。它的優勢很突出：載體核心成分 DLin-MC3-DMA 早已在臨床應用中得到驗證，安全性有保障；T7 肽與轉鐵蛋白受體結合的靶向機制清晰，能讓藥物直擊病灶；還能同時解決現有治療手段面臨的時間窗窄、易引發再灌注損傷、副作用大等難題。未來若能突破肝臟攝取和長期毒性等瓶頸，有望成為缺血性腦卒中急性期與恢復期聯合治療的候選方案，推動神經保護療法從廣譜抗炎向精準調控邁進。
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